Обзор
литературы
1.1 Этиология и
патогенез
очаговой алопеции

Проблема
очаговой алопеции
[ОА] остается
одной из актуальных
проблем дерматологии.
В развитии
заболевания
показана роль
нервной системы,
нейроэндокринных
факторов, роль
локальных и
системных
иммунных нарушений,
аутоиммунного
компонента,
фагоцитоза,
сосудистых
изменений, а
также наследственная
и инфекционная
теории и др.

В соответствии
с клинической
вариабельностью
и гетерогенностью
заболевания
нельзя дать
однозначный
ответ на вопрос
об этиологии.

Генетические
факторы, микроорганизмы,
эмоциональные
стрессы, аутоиммунитет
обсуждаются
как возможные
этиологические
причины. [Mitchell
A J 1984 Perini G et
al
1981 Simpson N B et al 1991 Hordinsku M K 94].
Нередко ОА
[гнездная алопеция]
связана с очагами
хронической
инфекции [корпозные
зубы], синусит,
гайморит, тонзиллит
и др. [Ведрова
ИН 1979, Томкин М
и соавт. 1981, Метакса
ГЮ и соавт 1982].

Выдвинута
гипотеза о
возможном
возникновении
очаговой алопеции
в результате
вирусной инфекции
[A
Tosti et al 1997]
Обсуждается
возможная
взаимосвязь
между ОА и
психиатрическими
расстройствами
[15 — 25] Наблюдения
семейных случаев
ОА и конкордантность
у близнецов
дали основания
многим авторам
считать что
это заболевание
связано с
наследственными
факторами
[……….]
					








В России
отмечали гнездную
алопецию в
семьях у 8.13 %
наблюдавшихся
больных [4]. Типы
некоторых
родословных
создавали
впечатление
о доминантном
наследовании
с вариабельной
экспрессивностью
[5]. В ряде справочников
и руководств
указывался
предположительно
аутосомно-доминантный
тип наследования.
А
Стивенсон, Б.
Девидсон 197? [6]
рекомендовали
при определении
генетического
прогноза для
консультирующихся
по поводу гнездной
алопеции [ОА]
исходить из
предположения
об аутосомно-доминантной
передаче с
неполной
пенетрантностью
варьирующей
в разных семьях.
С конца 70-х годов
начинаются
поиски генетических
детерминант
ОА на основе
изучения ассоциаций
этой болезни
с генами главного
комплекса
гистосовместимости
[HLA],
легких цепей
иммуноглобулинов
и полиморфизма
генов антагонистов-рецепторов
интерлейкина
1.

Более
доказательным
считают ассоциацию
с генами HLA
II
класса, связанными
с иммунным
ответом и
подразделяющимися
на субрегионы
DP
— DO -DP.
Рядом авторов
в обследованных
ими группах
была отмечена
ассоциация
ОА с DR
и DP
независимо
друг от друга.
Лица с DP
W4 и DR4
имеют
повышенный
риск развития
ОА, что свидетельствует
о наличии синергизма
между генными
продуктами
DP
и DR
[26 — 30].
Позже в исследовании
проведенном
M
Duvic et al в
1995 году на 77 больных
ОА и их родственниках
из 29 семей была
статистически
доказана связь
с генами локуса
DQ
или близлежащего
района хромосом.
Ассоциация
с локусами DQBI
*03, DQBI *0301, DQBI *0401, DQBI *0502
была отмечена
и другими авторами.
[………………] [19] [4-15], отметившие
в подгруппе
больных из 58
человек с
длительно-текущими
тотальными
и универсальными
проявлениями
ОА наиболее
статистически
значимые превышения
над контролем
антигенов DQBI
*0301,
подчеркивали
найденную
ассоциацию
именно с тяжелыми
формами. В то
же время у больных
были обнаружены
аллели HLA
II
класса, игравшие
как бы протективную
роль , то есть
встречавшиеся
при тяжелых
формах реже
чем в контроле:
DRB3
и DRW52a
и DQBI
*6.

Авербах
ЕВ [1985], проводя
иммуногенетические
исследования
у 72 больных
различными
формами ОА
выявила ассоциацию
с антигенами
HLA
: B13,
Bc7, CW1, CW3, DR7.При
этом ассоциация
с антигенами
HLA
— B27 и
HLA
DR7
наблюдалась
при тяжелых
формах алопеции.
Носители антигенов
HLA
— B13, B27, CW!, CW3, DR7
составили
группу риска.

В работе
[8-25] исследовали
увеличение
популяций
T-лимфоцитов
в периферической
крови ОА с помощью
двойного прямого
иммунофлуоресцентного
окрашивания
подвида Т-лимфоцитов:
ИЛ — 2R+-Leu4+
в
периферической
крови больных
ОА. 58 больных
ОА были разделены
на 3 категории
: неактивный
единичный очаг,
множественные
активные очаги,
хроническая
генерализованная
алопеция. По
сравнению со
здоровым контролем
были отмечены
активация
Т-клеток в
периферической
крови всех 3-х
групп.

Salazar
М. [1995] с соавторами
удалось изолировать
некоторые HL
DP, DR
и DQ
сегменты
ДНК и с помощью
полимеразной
цепной реакции
[PCR]
установить
носительство
генов у больных
ОА. Авторы выявили,
что ОА сочетается
с генотипичными
проявлениями
HLA
-DR4
и
DR5 и
отчетливым
снижением
DRW52,
HLA — DR4 и
DRW11
с их
ассоциациями
с DQW7
[W3] и
DQW8
[W3].
Дальнейшие
исследования
в этом направлении
также показали
генетическую
основу ОА [4-15]
Colombe
DW et al 1995
выявили HLA
— DR11 [DRBI*1104] и
HLA
— DQ7 [DQBI*0301] встречались
гораздо чаще
в группах с
тотальной и
универсальной
алопецией, в
то время как
HLA
— DQ3 [DQBI *03] были
обнаружены
как у больных
с тотальной
и универсальной,
так и очаговой
формами.

Эти данные
подтверждают
наличие ассоциации
длительно
протекающих
форм универсального/тотального
или очагового
сближения с
локусами HLA.
Также определенные
локусы HLA
— DQ3,
HLA — BI*03 отвечают
за предрасположенность
к возникновению
алопеции. В
статье [5-25] исследовалась
рестрикция
ДНК-полиморфизма
MHC2
класса:
Hla
— DqA, DQB, DPA, DPB у
пациентов с
ОА и у здоровых.
Частота DQBI*
0301 и
DQW7
ассоциированных
с DQP
BgI / II 4.2 kb фрагмента
была увеличена
до 65 % при ОА по
сравнению с
20% в контроле,
что говорит
о том, что ранее
описанная
ассоциация
между ОА и DR4,
DR5 является
вторичной по
сравнению с
ассоциацией
ОА и DQBI*0301,
который кодирует
b-цепь
молекулы
HLA
— DQ. Анализ
современного
наличия DQBI
*0301 и
DPAI
*0103 при
ОА предполагают
наличие добавочного
риска [синергизм
или взаимодействие
между DQBI*0301
и
DPAI*0301
между
двумя аллелями
расположенными
в различных
локусах HLA
класса.

Сложилось
впечатление
о генетическом
полиморфизме
ОА, соответствующем
разной частоте
«этиологических»
и «протективных»
[превентивных]
аллелей генов
тканевой
совместимости
при различных
клинических
формах этого
заболевания.
Таким образом
генетические
детерминанты
могут определять
развитие легких
и тяжелых форм,
гены которых
ассоциированы
с различными
аллелями HLA.
Большое разнообразие
клинических
форм ОА а также
этнические
различия по
подтипам HLA
объясняют
найденные
разными авторами
различие по
HLA
в различных
группах больных.

В последнее
десятилетие
стало известно
значительное
число фактов,
свидетельствующих
о важности
иммунных нарушений
в патогенезе
очаговой алопеции.
При изучении
циркулирующих
лимфоцитов
в крови у больных
обнаруживали
снижение реактивности
лимфоцитов,
уменьшение
числа Т-лимфоцитов,
в том числе
«интерактивных»
Т-клеток, способных
формировать
розетки с
лимфобластными
В-клетками.
[Friedmann
P.S. et al 1981, BBJ Majewski et al 1984].

В работе
[8-15] ОА ассоциируется
с перифолликулярной
инфильтрацией
Т-клетками.
Аутореактивные
Т-клетки приобретают
нормальную
реактивность,
взаимодействуя
с DR-положительными
клетками
фолликулярного
эпителия. Для
определения
количества
аутореактивных
лимфоцитов
проводилась
биопсия участков
поражения ОА
и оценка их
количества
в крови. Было
показано, что
аутореактивные
Т-клетки пролиферируют
в ответ на
аутологичные
мононуклеарные
Т-клетки, циркулирующие
в крови. Увеличение
аутореактивных
клеток в очагах
поражения ОА
предполагает
их патогенетическую
роль. Таким
образом, аутореактивные
лимфоциты
играют важную
роль в развитии
воспалительной
реакции. Уменьшение
Т- и В-лимфоцитов
в периферической
крови отметил
также в своей
работе Кулагин
В.И. 1992 г. В то же
время Авербах
Е.В. 1985, D
Sauder 1980 и
др. Указывали
на нормальное
количество
В-лимфоцитов
в периферической
крови больных.

В подтверждение
того, что ОА
имеет иммунологическую
основу, было
обнаружение
иммунных комплексов,
чаще всего
состоящих из
IgM,
C3,
IgA и
Ig6.
Они локализовались
в нижней, а иногда
и передней
части фолликула.
Дефицит клеточного
компонента
иммунитета,
дисиммуноглобулинемия
в периферической
крови, иммунокомплексная
патология
позволяют
включить ОА
в число аутоиммунных
заболеваний.
[10-15] [Bystryn
IC et al 1979, Safai B et al 1979 DJ Tobin et al 1997].
Почти
у всех обследованных
двух групп
больных ОА
обнаружены
антитела к
волосяным
фолликулам.
Было обнаружено
несколько
различных
ауто-антител
к нескольким
антигенам
волосяных
фолликулов.
Эти антитела
относились
к классам IgM
и IgG.

В статье
[7-15] A
P Bertolino и
соавт. 1993 была
изучена роль
рецепторов
UN-Z.
Рецепторы UN-Z
[UN-Zp]
экспрессируются
Т-клетками.
Одним из способов
измерения
концентрации
Т-клеточных
рецепторов
— измерение
растворимого
сывороточного
белка [s-UN-Zp].
Измерение
уровня UN-Zp
отражало активность
Т-клеток в сыворотке
пациентов с
ОА. Использовался
белок-связывающий
иммуносорбент
в фазе обострения
и ремиссии
заболевания.
В острой фазе
концентрация
s-UN-Zp
была
значительно
выше, чем при
ремиссии и в
контроле.
Биологическая
роль s-UN-Zp
остается не
до конца ясной,
но можно предположить,
что активация
Т-лимфоцитов,
приводящая
к секреции UN-Z
и
экспрессии
UN-Zp
может быть
родним из механизмов
ОА.

Tarlow
JK et al 1994 нашли
достоверные
ассоциации
между аллелью
Z
антагонистов
рецепторов
Ib-s
и тяжестью
заболевания.
Возможности
современной
иммунологии
позволяют более
эффективно
использовать
различные
методики для
получения
полной информации
об иммунологических
изменениях
при ОА. В связи
с этим определенный
интерес представляют
иммуногистохимические
и иммуноморфологические
исследования.

[1-29] изучали
экспрессию
CD44 в
участках, пораженных
ОА. CD44
—
поверхностный
клеточный
маркер, вовлеченный
во множество
этапов нормального
иммунного
ответа, включающего
активацию
Т-клеток, клеточную
адгезию. В
нормальной
коже CD44
обнаруживается
гистохимически,
преимущественно
в экзокринных
спиральных
клетках. Исследование
показало отсутствие
экспрессии
CD44
в участках,
пораженных
ОА, что может
дать дополнительную
информацию
в отношении
патогенеза
этого заболевания.

Иммунопатологические
механизмы при
ОА изучали
также A.K.
Gupta et al 1990 J Shapiro et al 1993.
Авторам удалось
показать что
при ОА фолликулярный
эпителий дает
резко положительную
реакцию на
ICAM — 1
[интрацеллюлярные
адгезивные
молекулы]. Эта
аберрантная
экспрессия
в нормальной
коже не наблюдается.
H.L.
Rilo et al 1994
иммуногистохимически
была показана
экспрессия
ICAM — 1
и ELAM
[эндотелиально-лейкоцитарные
адгезивные
молекулы — 1] в
коже одного
больного
универсальной
алопецией.
Экспрессия
ELAM — 1
была обнаружена
в дермальных
клетках эндотелия,
в то время как
экспрессию
ICAM — 1
могли наблюдать
в фолликулярном
эпителии и в
клетках эндотелия.
В работе [2-29]
сравнивали
экспрессию
цитокератинов
в нормальных
волосяных
фолликулах
и пораженных
ОА с помощью
гистохимического
метода с использованием
моноклональных
антител. Представляется
интересным,
что экспрессия
цитокератина
IG,
которая модулируется
скоростью
пролиферации
кератиноцитов,
не изменялась
в наружной
оболочке фолликулов
при ОА. Это не
противоречит
предыдущим
наблюдениям,
в которых выявлено
уменьшение
экспрессии
ассоциированного
с пролиферацией,
ядерного антигена
Ki — 67.

Расширяет
наше представление
о патогенетических
механизмах
в развитии
иммунологических
реакций при
данной патологии
одна из последних
работ P
Teofoli 1992
et
al, в
которой авторы
показали, что
в активной
фазе ОА в периваскулярном
и перибульбарном
инфильтрате
обнаруживаются
CD3,
CD44и
CD1-положительные
клетки. В большинстве
клеток инфильтрата
и в бульбарных
кератиноцитах
обнаруживаются
HLA-DR.
Окрашивание
для определения
ICAM — 1
и ELAM — 1
давало положительную
реакцию. Массивный
инфильтрат
определялся
при ОА в пораженной
коже в прогрессирующей
и стационарной
стадии, а также
в периваскулярных
областях непораженных
участков. Там
не определялись
ICAM — 1,
однако имелось
окрашивание
на наличие
ELAM — 1
в перибульбарных
сосудах дермы
и кератиноцитах
непораженных
областей. В
стационарной
стадии ОА
перибульбарный
инфильтрат
уменьшался,
количество
CD3+,
CD4+, CD1a и
HLA-DR
было
уменьшено.
Окраска для
определения
ELAM — 1
в клетках эндотелия
не выявилась.
Клетки CD8+
и CDG+
были
очень редкими
или вообще
отсутствовали.
В статье [19-25] изучалась
экспрессия
тенацина [Т] в
перифолликулярной
соединительной
ткани.

Т- недавно
открытый
экстрацеллюлярный
белок матрикса
был обнаружен
в перифолликулярной
соединительной
ткани иммуногистохимическим
методом. Его
локализация
отличалась
от других известных
компонентов
экстрацеллюлярного
матрикса
[фибриннектин,
ламинин,
протеогликан-сульфат-гепарин].
Сравнение
группы здоровых
людей с группой
больных ОА
выявило повышенную
экспрессию
Т около сильно
инфильтрированных
фолликулов.

Tobin D.S.
c соавт.
1994 обнаружили
атипичные
аутоантитела
против волосяных
фолликулов.
A.
Tosti 1997 в
своем докладе
на 2-м Европейском
трихологическом
конгрессе
подчеркнула,
что более чем
у 90% больных ОА
обнаруживаются
антитела к
различным
элементам
волосяного
фолликула.
Однако, пока
непонятно,
являются ли
эти антитела
причиной или
следствием
очаговой алопеции.

Мезенхима
волосяного
фолликула
человека содержит
экстрацеллюлярный
матрикс, варьирующий
по своему объёму
и составу в
зависимости
от цикла роста
волоса.

С целью
изучения повреждений
мезенхимальной
функции при
ОА, исследовалась
экспрессия
экстрацеллюлярного
матрикса в
биоптатах 14
больных с помощью
иммуногистохимической
обработки
белков, протеогликанов
и интерстициальных
коллагенов,
входящих в
состав базальной
мембраны. Фолликулы
из очагов с
неярко выраженными
поражениями
демонстрировали
относительно
нормальную
экспрессию
мембранных
протеинов и
протеогликанов.
Однако, в некоторых
больших анагенных
фолликулах
из очагов поражения
степень окрашивания
хондроитин-сульфатом
была сниженная
в дермальном
сосочке. В
поврежденных
катагенных
фолликулах
их базальная
мембрана была
значительно
утолщена. В
этих структурах
выраженно
окрашивался
коллаген 4-го
типа, а интерстициальные
коллагены
окрашивались
слабо.

В работе
[2-7], используя
крысиную модель
ОА, разработали
технологию
непрямой
иммунофлюоресценции
для выявления
антител к волосяным
фолликулам.
Исследовались
замороженные
срезы. Обнаружены
антитела класса
IgG,
специфичные
для эпидермальных
волосяных
фолликулов.
Патологические
изменения в
корне волоса
и нарушение
конверсии в
волосяных
фолликулах,
вероятно, можно
связать с повышением
апоптоза в
недифференцированных
плюрипотентных
клетках матрикса
нижней части
волосяной
луковицы. В
патологических
условиях он
может быть
повышен или
понижен. Y.
Narisawa et al 1997.
Повышение
апоптоза в
корне волоса
у больных ОА,
вероятно, связано
с аутоиммунным
процессом.

Еще более
значимым
доказательством
иммунного
механизма ОА
является повышенная
экспрессия
тканевых антигенов
HLA
I и HLA
II классов
[DR
и DQ]
в клетках матрикса
волосяных
фолликулов.

Wollina et
al 1996,
изучая трансформирующий
фактор роста-[
[ТФР-[] и рецепторы
к нему в клетках
волосяных
фолликулов
у мышей, обнаружили
явления, на
основе которых
выдвинули
гипотезу о
регулирующей
роли ТФР-[1 в росте
наружного
волосяного
влагалища и
действие его
как ингибитора
в анаген-катагеновой
фазе нормально
развивающегося
волоса. Особенный
интерес представляют
дермальные
сосочки. Предполагается,
что они играют
важную регуляторную
роль в волосяном
фолликуле.
Дегенерация
дермальных
клеток сосочка
[потеря дермальных
фибробластов,
измененное
ядро и увеличивающееся
содержание
волокон экстрацеллюлярного
матрикса] отчетливо
обнаруживается
в очагах отсутствия
волос, однако
эти изменения
слабо выражены
в непораженных
участках больных
ОА. [Nu
+ Brown MS 1993].

В работе
[2-25] было проведено
иммуногистологическое
ультраструктурное
сравнение
кожных сосочков,
взятых из участков
кожи
здоровых
и больных ОА.
Участки кожи,
взятые у одних
и тех же больных,
были исследованы
с помощью электронной
и световой
микроскопии.
Самым значительным
различием была
полиморфная
природа клеток
кожного сосочка
и потеря клеточной
организации
в кожном сосочке
при ОА. Кроме
того, дерматоэпителиальное
соединение
между кожным
сосочком и
волосяным
фолликулом
отличалось
между активными
и «нормальными»
участками кожи,
взятых у больных
ОА. Также представляет
интерес ультраструктурное
исследование
стержня волоса
при ОА [14-30]. Световая
и сканирующая
электронная
микроскопия
выявила различия
в структуре
дистальной
части волос,
по сравнению
с остальной
частью волоса,
и со здоровыми
волосами. Изучение
поперечного
среза волоса
продемонстрировало
асимметричную
дезинтеграцию
коры. Одна сторона
была компактной
и гомогенной,
а другая имела
глубокие структурные
нарушения —
расщелины,
частично
дегенерировавшую
кору волоса,
слоистый стрежневой
и кутикулярный
компонент.
Меланин обнаруживался
в кортикальном
и мозговом
веществе концов
волос.

Определенная
роль в патогенезе
ОА отводится
эндокринным
нарушениям
[Скрипкин
Ю.К. и соавт. 1973,
Ундрицов В М
1987, Кулагин В Н,
1992 и др]. У больных
ОА отмечали
изменения
лабораторных
показателей
функции коры
надпочечников,
щитовидной
железы, гипоталамо-гипофизарной
системы. Ю К
Скрипкин, И.Н.
Винокуров
указывали на
тенденцию к
снижению
глюкокортикоидной
и андрогенной
функции коры
надпочечников.
В М Ундрицов
1987 отмечал нарушения
в гипоталамо-гипофизарной
системе, проявлявшиеся
снижением
уровня тропных
гормонов гипофиза
[лютеинизирующего,
фолликулостимулирующего
гормонов и
пролактина].

В И Кулагин
1992 находил функциональные
изменения в
системе гипофиз-щитовидная
железа, характеризовавшиеся
снижением
уровня соматотропного
гормона в плазме
крови и метаболизма
трийодтиронина
и тироксина
в тканях при
неизмененной
выработке
гипофизом
тиреотропного
гормона.

Следует
особо отметить
роль эмоционального
стресса [нервной
системы] в генезе
очаговой алопеции.
Исследования
нервно-психического
состояния
больных с помощью
теста СМИЛ
выявил у 64.5% больных
состояние
депрессии
различного
характера,
которое выражалось
снижением
настроения,
интеллектуальной
и моторной
заторможенностью,
астеническими
реакциями.
[Кулагин В И
1992].

Другие
авторы особое
внимание обращали
на неврологические
и вегетативные
расстройства.
На основании
результатов
клинико-инструментального
обследования
выявилась
прямая зависимость
между тяжестью
ОА и выраженностью
вегетативно-трофических
и вегетативно-сосудистых
нарушений, а
кроме того,
находилась
зависимость
тяжести ОА от
выявлявшихся
церебральных
или цереброспинальных
органических
расстройств
[Мазитова
П П 1991].

Исследования
функционального
состояния
сосудов головного
мозга с помощью
РЭГ у большинства
больных ОА
выявили существенное
снижение эластичности
сосудистой
стенки церебральных
сосудов, дистонию
с преобладанием
гипотонуса,
расширение
желудочков
мозга, нарушение
венозного
оттока с последующей
внутричерепной
гипертензией,
изменение
уровня артериального
кровенаполнения,
повышение
периферического
сопротивления.
[Дандашли
А 1993, Глазырина
Э В 1995].

Н. В. Минасян
1989 на возможную
роль недостаточности
опиатной системы
мозга в патогенезе
ОА, которая
является составляющей
пептидергической
сигнальной
системы, осуществляющей
гормональную,
медиаторную
и модуляторную
функции организма.
В ряде исследований
придавали
большое значение
обнаруженным
нарушениям
микроциркуляции
в патологии
ОА. [Глазырина
ЭВ 1995, Фомкина
ИГ 1997, Кулагин
ВИ 1992]. Отмечавшиеся
функциональные
микроциркуляторные
изменения
сосудистого
русла проявлялись
в виде замедления
кровотока,
резкого спазма
артериол,
прекапилляров,
извилистости
посткапиллярного
звена, снижения
количества
функционирующих
капилляров.
У больных ОА
обнаруживалось
усиление
агрегационных
свойств крови
и сыворотки,
уменьшение
деформируемости
эритроцитов,
признаки синдрома
повышенной
вязкости крови.
[Фомкина ИГ
1997].

Исследования,
посвященные
роли сосудистых
нарушений в
патогенезе
ОА, касаются
тонуса магистральных
сосудов головного
мозга [Нарзеева
ГИ 1965, Мазитова
ЛП 1991, Дандашли
А 1993, Глазырина
ЭВ 1995 и др.] а также
нарушений
процессов
микроциркуляции
[Абрамов СМ
1984, Кулагин ВИ
1992, Глазырина
ЭВ 1995]. У больных
ОА в очагах
поражения
значительно
уменьшается
количество
мелких артерий,
венул и прекапилляров,
располагающихся
рядом с волосяными
фолликулами,
дистрофический
процесс охватывает
все структуры
фолликула и
перифолликулярную
сосудистую
сеть.

В зависимости
от площади
вовлечения,
различают
следующие
клинические
формы гнёздной
алопеции: локальную,
лентовидную
[офиазис], субтотальную,
тотальную и
универсальную.
Некоторые
авторы [1] выделяют
еще две формы
гнёздной алопеции:
точечную
[описывают в
виде мелких,
диаметром в
несколько
миллиметров
овальных или
округлых очагов
облысения,
разбросанных
по различным
участкам волосистой
части головы]
и стригущую
форму Никольского
[при этой форме
обнаруживают
патологию со
стороны нервной
системы в виде
эпилепсии,
шизофрении,
ипохондрических
состояний,
истероидных
реакций; по
нашему мнению,
эту форму трудно
дифференцировать
с трихотилломанией].